Nephrotic syndrome (Sindroma nefrotik)
Sindroma nefrotik (SN) merupakan salah satu manifestasi klinik glomerulonefritis (GN) ditandai dengan edema anarsarka, proteinuria massif ≥ 3,5 g/hari, hiperkolesterolemia dan lipiduria. (1,2)Pada proses awal atau SN ringan, untuk menegakkan diagnosis tidak semua gejala ditemukan. Proteinuria massif merupakan tanda khas SN akan tetapi pada SN berat yang disertai kadar albumin rendah, ekskresi protein dalam urin juga berkurang. Proteinuria juga berkontribusi terhadap berbagai komplikasi yang terjadi pada SN. (1,2)
Hipoalbuminemia, hiperlipidemia dan lipiduria, gangguan keseimbangan nitrogen, hiperkoagulabilitas, gangguan metabolisme kalsium dan tulang serta hormone tiroid sering dijumpai pada SN. Umumnya, SN dengan fungsi ginjal normal kecuali sebagian kasus yang berkembang menjadi penyakit ginjal tahap akhir (PGTA). Pada beberapa episode SN dapat sembuh sendiri dan menunjukkan respone yang baik terhadap terapi steroid akan tetapi sebagian lain dapat berkembang menjadi kronik. (1,2)
Etiologi
Sindroma nefrotik dapat disebabkan oleh GN primer dan GN sekunder akibat infeksi, keganasan, penyakit jaringan penghubung (connective tissue disease), akibat obat atau toksin dan akibat penyakit sistemik seperti yang tercantum pada tabel 1.
Tabel 1 Klasifikasi dan Penyebab Sindrom Nefrotik:
Glomerulonefritis Primer
-0 GN lesi minimal (GNLM)
-1 Glomerulosklerosis fokal (GSF)
-2 GN Membranosa (GNMN)
-3 GN Membranoploriferatif (GNMP)
-4 GN Proliferatif lain
Glomerulonefritis sekunder akibat :
Infeksi :
-5 HIV, hepatitis virus B dan C
-6 Sifilis, malaria, skistosoma
-7 Tuberkulosis, lepra
Keganasan :
Adenokarsinoma paru, payudara, kolon, limfoma Hodgkin, myeloma multiple, dan karsinoma ginjal.
Penyakit jaringan penghubung
Lupus Eritematosus Sistemik, Artritia Reumatoid, MCTD (mixed connective tissue disease)
Efek obat dan toksin
Obat antiinflamasi non-steroid, preparat emas, penisilinamin, probenesid, air raksa, kaptpril, heroin.
Lain-lain :
Diabetes mellitus, amiloidosis, pre-eklamsia, rejeksi alograf kronik, refluks vesikoureter, atau sengatan lebah.
Glomerulonefritis primer atau idiopatik merupakan penyebab SN yang paling sering. Dalam kelompok GN primer, terbagi atas: (a) GN lesi minimal (GNLM) sering pada anak – anak, (b) Glomerulosklerosis fokal (GSF), (c) GN membranosa (GNMN) sering pada orang dewasa dan (d) GN membranoproliferatif (GNMP). (1,2)
Glomerulonefritis sekunder akibat ineksi yang sering dijumpai misalnya pada GN pasca infeksi Streptokokus atau infeksi virus hepatitis virus B, akibat obat misalnya obat anti inflamasi non steroid atau preparat emas organic, dan akibat penyakit sistemik misalnya pada lupus eritematosus sistemik dan diabetes mellitus. (1,2).
Patofisiologi
Reaksi antigen – antibodi menyebabkan permeabilitas membran basalis glomerulus meningkat diikuti oleh kebocoran protein (albumin).
Proteinuri :
Proteinuri merupakan kelainan dasar SN. Proteinuri sebagian besar berasal dari kebocoran glomerulus (proteinuri glomerular) dan hanya sebagian kecil berasal dari sekresi tubulus (proteinuri tubular). Perubahan integritas membrana basalis glomerulus menyebabkan peningkatan permeabilitas glomerulus terhadap protein plasma dan protein utama yang diekskresikan dalam urin adalah albumin. Protein lain yang diekskresi adalah globulin pengikat tiroid, IgG, IgA, antitrombin III dan protein pengikat vitamin D. (1,2)
Derajat proteinuri tidak berhubungan langsung dengan keparahan kerusakan glomerulus. Pasase protein plasma yang lebih besar dari 70 kD melalui membrana basalis glomerulus normalnya dibatasi oleh charge selective barrier (suatu polyanionic glycosaminoglycan) dan size selective barrier. Pada nefropati lesi minimal, proteinuri disebabkan terutama oleh hilangnya charge selectivity sedangkan pada nefropati membranosa disebabkan terutama oleh hilangnya size selectivity. (1,2)
Hipoalbuminemi
Keadaan ini disebabkan oleh kehilangan sejumlah protein tubuh melalui urine (proteinuria) dan usus (protein loosing enteropathy), katabolisma albumin, pemasukan protein yang kurang kerana nafsu makan yang menurun dan utilisasi asam amino yang menyertai penurunan faal ginjal. Jika kompensasi hepar dalam mensintesa albumin tidak adekuat, akan terjadi hipoproteinemi. (1,2)
Konsentrasi albumin plasma ditentukan oleh asupan protein, sintesis albumin hati dan kehilangan protein melalui urin. Pada SN, hipoalbuminemia disebabkan oleh protenuria massif dengan akibat penurunan tekanan onkotik plasma. Oleh itu, untuk mempertahankan tekanan onkotik plasma, maka hati berusaha meningkatkan sintesis albumin. Peningkatan sintesis albumin hati tidak berhasil menghalangi timbulnya hipoalbuminemia. Diet tinggi protein dapat meningkatkan sintesis albumin hati. Akan tetapi tetap dapat mendorong peningkatan ekskresi albumin melalui urin. Hipoalbuminemia dapat pula terjadi akibat peningkatan reabsorbsi dan katabolisme albumin oleh tubulus proksimal. (1,2)
Hiperlipidemi
Kolesterol serum, very low density lipoprotein (VLDL), low density lipoprotein (LDL), trigliserida meningkat sedangkan high density lipoprotein (HDL) dapat meningkat, normal atau menurun. Hal ini disebabkan peningkatan sintesis lipid di hepar dan penurunan katabolisme di perifer (penurunan pengeluaran lipoprotein, VLDL, kilomikron dan intermediate density lipoprotein dari darah).(3)
Peningkatan sintesis lipoprotein lipid distimulasi oleh penurunan albumin serum dan penurunan tekanan onkotik. (3)
Lipiduri
Lemak bebas (oval fat bodies) sering ditemukan pada sedimen urin. Sumber lemak ini berasal dari filtrat lipoprotein melalui membrana basalis glomerulus yang permeabel. (3)
Edema
Teori underfil menjelaskan bahwa hipoalbuminemia merupakan factor utama terjadinya edema pada SN. Hipoalbuminemia menyebabkan penurunan tekanan onkotik plasma sehingga cairan bergeser dari intravascular ke jaringan interstisium dan terjadi edema. Oleh kerana itu, ginjal melakukan kompensasi dengan meningkatkan retensi natrium dan air. Mekanisma kompensasi ini akan memperbaiki volume intravascular tetapi juga akan mengeksaserbasi terjadinya hipoalbuminemia sehingga edema semakin berat. (1,2,)
Teori overfill menjelaskan bahwa retensi natrium sebagai defek renal utama. Retensi natrium oleh ginjal menyebabkan cairan ekstraselular meningkat sehingga terjadi edema. Penurunan laju filtrasi glomerulus akibat kerusakan ginjal akan menambah terjadinya retensi natrium dan edema. Kedua mekanisma tersebut ditemukan pada pasien SN. (1,2)
Beberapa penjelasan berusaha menggabungkan kedua teori ini, misalnya disebutkan bahwa pembentukan edema merupakan proses dinamis. Didapatkan bahwa volume plasma menurun secara bermakna pada saat pembentukan edema dan meningkat selama fase diuresis.(1,2)
Hiperkoagulabilitas
Keadaan ini disebabkan oleh hilangnya antitrombin (AT) III, protein S, C dan plasminogen activating factor dalam urin dan meningkatnya faktor V, VII, VIII, X, trombosit, fibrinogen, peningkatan agregasi trombosit, perubahan fungsi sel endotel serta menurunnya faktor zimogen (faktor IX, XI).(3)
Kerentanan terhadap infeksi
Penurunan kadar imunoglobulin Ig G dan Ig A karena kehilangan lewat ginjal, penurunan sintesis dan peningkatan katabolisme menyebabkan peningkatan kerentanan terhadap infeksi bakteri berkapsul seperti Streptococcus pneumonia, Klebsiella, Haemophilus. Pada SN juga terjadi gangguan imunitas yang diperantarai sel T. Sering terjadi bronkopneumoni dan peritonitis.(3)
Manifestasi klinis (1,2,3,4)
Protenuria : > 3.0 gr/24 jam. Perubahan pada membrana dasar glomerulus menyebabkan peningkatan permebilitas glomerulus terhadap protein plasma yaitu albumin.
Hipoalbuminemia : albumin serum 3,5 g/1,73m2 luas permukaan tubuh/hari), hipoalbuminemi (<3 g/dl), edema, hiperlipidemi, lipiduri dan hiperkoagulabilitas. Pemeriksaan tambahan seperti venografi diperlukan untuk menegakkan diagnosis trombosis vena yang dapat terjadi akibat hiperkoagulabilitas. Pada SN primer untuk menentukan jenis kelainan histopatologi ginjal yang menentukan prognosis dan respon terhadap terapi, diperlukan biopsi ginjal.
Penatalaksanaan (1,2,3)
Pengobatan SN terdiri dari pengobatan spesifik yang ditujukan terhadap penyakit dasar dan pengobatan non-spesifik untuk mengurangi protenuria, mengontrol edema dan mengobati komplikasi. Etiologi sekunder dari sindrom nefrotik harus dicari dan diberi terapi, da obat-obatan yang menjadi penyebabnya disingkirkan.
a). Diuretik
Diuretik ansa henle (loop diuretic) misalnya furosemid (dosis awal 20-40 mg/hari) atau golongan tiazid dengan atau tanpa kombinasi dengan potassium sparing diuretic (spironolakton) digunakan untuk mengobati edema dan hipertensi. Penurunan berat badan tidak boleh melebihi 0,5 kg/hari.
b). Diet.
Diet untuk pasien SN adalah 35 kal/kgbb./hari, sebagian besar terdiri dari karbohidrat. Diet rendah garam (2-3 gr/hari), rendah lemak harus diberikan. Penelitian telah menunjukkan bahwa pada pasien dengan penyakit ginjal tertentu, asupan yang rendah protein adalah aman, dapat mengurangi proteinuria dan memperlambat hilangnya fungsi ginjal, mungkin dengan menurunkan tekanan intraglomerulus. Derajat pembatasan protein yang akan dianjurkan pada pasien yang kekurangan protein akibat sindrom nefrotik belum ditetapkan. Pembatasan asupan protein 0,8-1,0 gr/ kgBB/hari dapat mengurangi proteinuria. Tambahan vitamin D dapat diberikan kalau pasien mengalami kekurangan vitamin ini.
c) Terapi antikoagulan
Bila didiagnosis adanya peristiwa tromboembolisme , terapi antikoagulan dengan heparin harus dimulai. JUmlah heparin yang diperlukan untuk mencapai waktu tromboplastin parsial (PTT) terapeutik mungkin meningkat karena adanya penurunan jumlah antitrombin III. Setelah terapi heparin intravena , antikoagulasi oral dengan warfarin dilanjutkan sampai sindrom nefrotik dapat diatasi.
d) Terapi Obat
Terapi khusus untuk sindroma nefrotik adalah pemberian kortikosteroid yaitu prednisone 1 – 1,5 mg/kgBB/hari dosis tunggal pagi hari selama 4 – 6 minggu. Kemudian dikurangi 5 mg/minggu sampai tercapai dosis maintenance (5 – 10 mg) kemudian diberikan 5 mg selang sehari dan dihentikan dalam 1-2 minggu. Bila pada saat tapering off, keadaan penderita memburuk kembali (timbul edema, protenuri), diberikan kembali full dose selama 4 minggu kemudian tapering off kembali. Obat kortikosteroid menjadi pilihan utama untuk menangani sindroma nefrotik (prednisone, metil prednisone) terutama pada minimal glomerular lesion (MGL), focal segmental glomerulosclerosis (FSG) dan sistemik lupus glomerulonephritis. Obat antiradang nonsteroid (NSAID) telah digunakan pada pasien dengan nefropati membranosa dan glomerulosklerosis fokal untuk mengurangi sintesis prostaglandin yang menyebabkan dilatasi. Ini menyebabkan vasokonstriksi ginjal, pengurangan tekanan intraglomerulus, dan dalam banyak kasus penurunan proteinuria sampai 75 %.
Sitostatika diberikan bila dengan pemberian prednisone tidak ada respon, kambuh yang berulang kali atau timbul efek samping kortikosteroid. Dapat diberikan siklofosfamid 1,5 mg/kgBB/hari. Obat penurun lemak golongan statin seperti simvastatin, pravastatin dan lovastatin dapat menurunkan kolesterol LDL, trigliserida dan meningkatkan kolesterol HDL.
Obat anti proteinurik misalnya ACE inhibitor (Captopril 3*12,5 mg), kalsium antagonis (Herbeser 180 mg) atau beta bloker. Obat penghambat enzim konversi angiotensin (angiotensin converting enzyme inhibitors) dan antagonis reseptor angiotensin II dapat menurunkan tekanan darah dan kombinasi keduanya mempunyai efek aditif dalam menurunkan proteinuria.
Komplikasi
Hiperlipidemia merupakan keadaan yang sering menyertai SN. Kadar kolesterol pada umumnya meningkat sedangkan trigliserida bervariasi dari normal sampai sedikit tinggi. Peningkatan kadar kolesterol disebabkan oleh meningkatnya LDL (low density lipoprotein) yaitu sejenis lipoprotein utama pengangkut kolesterol. Tingginya kadar LDL pada SN disebabkan oleh peningkatan sintesis hati tanpa gangguan katabolisme hati. Mekanisma hiperlipidemia pada SN dihubungkan dengan peningkatan sintesis lipid dan lipoprotein hati dan menurunnya katabolisme. (1,2)
Lipiduria sering ditemukan pada SN dan ditandai oleh akumulasi lipid pada debris sel dan cast seperti badan lemak berbentuk oval (oval fat bodies) dan fatty cast. Lipiduria lebih dikaitkan dengan protenuria daripada dengan hiperlipidemia. (3)
Komplikasi tromboemboli sering ditemukan pada SN akibat peningkatan koagulasi intravascular. Pada SN akibat GNMP kecenderungan terjadinya trombosis vena renalis cukup tinggi. Emboli paru dan trombosis vena dalam (deep vena trombosis) sering dijumpai pada SN. (2,3)
Terjadinya infeksi oleh kerana defek imunitas humoral, selular, dan gangguan system komplemen. Oleh itu bacteria yang tidak berkapsul seperti Haemophilus influenzae and Streptococcus pneumonia boleh menyebabkan terjadinya infeksi. Penurunan IgG, IgA dan gamma globulin sering ditemukan pada pasien SN oleh kerana sintesis yang menurun atau katabolisme yang meningkat dan bertambah banyaknya yang terbuang melalui urine. (2)
Gagal ginjal akut disebabkan oleh hypovolemia. Oleh kerana cairan berakumulasi di dalam jaringan tubuh, kurang sekali cairan di dalam sirkulasi darah. Penurunan aliran darah ke ginjal menyebabkan ginjal tidak dapat berfungsi dengan baik dan timbulnya nekrosis tubular akut. (1,2,3)
Prognosis (5,6)
Prognosis tergantung pada kausa sindrom nefrotik. Pada kasus anak, prognosis adalah sangat baik kerana minimal change disease (MCD) memberikan respon yang sangat baik pada terapi steroid dan tidak menyebabkan terjadi gagal ginjal (chronic renal failure). Tetapi untuk penyebab lain seperti focal segmental glomerulosclerosis (FSG) sering menyebabkan terjadi end stage renal disease (ESRD). Faktor – faktor lain yang memperberat lagi sindroma nefrotik adalah level protenuria, control tekanan darah dan fungsi ginjal.
DAFTAR PUSTAKA
Wiguno Prodjosudjadi, Divisi Ginjal Hipertensi, Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam, edisi ke-4, Aru W.Sudoyo, Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta, 2006
Gunawan, C.A, Sindrom Nefrotik Patogenesis dan Penatalaksanaan, Bagian/ SMF Ilmu Penyakit Dalam Program Pendidikan Dokter Spesialis Universitas Mulawarman / RSUD A.Wahab Sjahranie Samarinda
Sukandar E, Sulaeman R. Sindroma nefrotik. Dalam : Soeparman, Soekaton U, Waspadji S et al (eds). Ilmu Penyakit Dalam. Jilid II. Jakarta : Balai Penerbit FKUI; 1990. p. 282-305.
http://emedicine.medscape.com/article/244631-overview
http://www.merck.com/mmpe/sec17/ch235/ch235b.html
Emil A. Tanagho, Diagnosis of Medical Renal Disease, Smith’s General Urology, 6th edition, Janet Foltin, The McGraw – Hill Companies, 2004, p : 530-532
0 Comments